Nam sinh trung học Asano Taiyou sau khi mất đi gia đình mình trong một cuộc tai nạn thảm khốc đã trở nên hướng nội và khép kín với tất cả mọi người trừ cô bạn thuở nhỏ Yozakura Mutsumi.
Thế giới tồn tại hai thế giới song song. Một là thế giới con người, Assiah. Một là thế giới ác quỷ, Gehenna. Hai thế giới cơ bản không thể thông với nhau. Tuy nhiên, loài quỷ có thể tới Assiah bằng cách chiếm hữu thể xác con người
Mushishi là một anime của Nhật kể về cuộc hành trình theo dấu chân Ginko, một Mushishi, đi ngao du từ nơi này đến nơi khác để tìm hiểu, nghiên cứu và giúp đỡ những người gặp vấn đề với Mushi (hay còn gọi là "trùng”, một dạng sống khởi nguyên, những sinh vật xa lạ, không hề giống với bất kì loài động thực vật nào, có loài có hại, có loài vô hại và cũng có loài cực kì nguy hiểm). Mỗi tập phim là một câu chuyện khác nhau kể về hành trình tiêu diệt các Mushi của Ginko, đầy màu sắc huyền bí và ảo ảo
Ngày nay, con người đã sống trong thời kì hiện đại. Nhưng những tàn tích của những vũ khí cổ xưa vẫn còn. Vũ khí chứa đựng linh hồn thao túng con ý chí con người. Những người bị vũ khí thao túng sẽ được gọi là vật chứa (bosuma), những người chưa bị thao túng nhưng điều khiển được vũ khí được gọi là Kén nhộng.
Câu chuyện kể về anh chàng Nakano một nhân viên văn phòng thường xuyên bị “bóc lột sức lao động” tại công ty mình. Một ngày nọ, khi về đến nhà, anh bắt gặp một nàng cáo thần tên là Senko. Dù nhìn như một đứa con nít nhưng Senko đã 800 tuổi rồi. Cô xin Nakano cho phép cô “cưng chiều” anh hết mức có thể và kể từ đó, họ bắt đầu sống cùng nhau.