Trong phần này, Gru và vợ mới cưới của mình Lucy sẽ phải đối đầu với một kẻ mắc chứng vĩ cuồng, vốn là một ngôi sao nhí đã hết thời mang tên Balthazar Bratt. Balthazar Bratt là một giọng ca nhí từng nổi danh ngày xưa nhưng sau khi trưởng thành thì chương trình giải trí đó cũng đóng cửa. Giờ đây hắn cho rằng đã đến lúc mình nên quay lại thống trị thế giới và trực tiếp đối đầu cùng Gru.
Câu chuyện bắt đầu trong thời điểm mùa xuân vừa đến. Thức dậy sau một kỳ ngủ đông, Verne (Nick Nolte lồng tiếng) và những con thú trong cánh rừng ven rìa thành phố phía Tây đột nhiên thấy xuất hiện một hàng rào rất cao bao quanh nơi chúng đang sinh sống. Hơn nửa cánh rừng của chúng biến mất, lượng thức ăn còn lại trở nên ít ỏi. Ông rùa Verne cho rằng muông thú nên tập dần cho quen với cảnh đói kém này. Vả lại theo ông, thức ăn tự nhiên là hợp với động vật nhất, hơn hẳn so với đồ của con người.
Một tháng sau khi dẹp yên giặc Hung và trở về, Tướng quân Li Shang đã ngỏ lời cầu hôn nàng Mulan xinh đẹp. Khi cả hai chuẩn bị đính hôn thì được Hoàng đế triệu vào cung. Trong tâm trạng lo lắng, nhà vua cho hay đại quân Mông Cổ đã tiến đến sát biên cương quốc gia.
Vào năm 2100, khi con người bỏ rơi trái đất, một quần thể sinh vật xa hoa vẫn còn phát triển mạnh trong vực thẳm sâu nhất của đại dương. Deep, một con bạch tuộc "phiêu lưu" thích mạo hiểm sống cùng với hai người bạn: Evo, một con cá sấu náo loạn và vụng về, và Alice, một con tôm sâu thần kinh.
Một bộ phim được thực hiện bởi tổng đạo diễn của PSYCHO-PASS, đạo diễn của Afro Samurai và studio sản xuất Godzilla: Planet of the Monsters. Vào năm 2036, một cuộc cách mạng về y học đã có thể đẩy lùi cái chết bằng công nghệ nano và "hệ thống Shell", thế nhưng chỉ có người giàu có nhất mới có thể sở hữu được thứ này.