Câu chuyện kể về chuyến hành trình hướng tới ước mơ của Satoshi và Pikachu. Những đồng đội đã từng du hành trước kia như Kasumi và Takeshi, cũng như các Pokémon mà Satoshi đã từng thu phục và hình thành mối liên kết sâu đậm khắp các vùng cũng sẽ xuất hiện.
Một ngày nọ, có một thị trấn bị hủy diệt không để lại chút dấu vết gì. Người duy nhất sống sót sau trận hủy diệt ấy - và gã buôn lậu cô độc Takuya. Cùng với lá thư do cha Yuki để lại, họ đi đến thị trấn Lost mà không ngờ đến những thử thách đang chờ họ trước mắt. Những tổ chức bí ẩn, những âm mưu giấu kín đang chờ đợi Yuki và Takuya khi hai người càng tiến đến gần bí mật của Lost.
Bộ truyện được đặt theo tên nhân vật chính là Inuyasha, có nghĩa là "Khuyển Dạ Xoa". Câu chuyện bắt đầu từ lúc Kagome, vào ngày sinh nhật thứ mười lăm, đã vô tình rơi xuống cái giếng cạn và trở về thời phong kiến của Nhật Bản vào 500 năm trước
Kaoru Nagase- sau khi tan ca mệt mỏi, cô đã gặp phải 1 hiện tượng bí ẩn. Như 1 sự xuyên không, cô ấy đã được chuyển sinh và có được năng lực "sáng tạo thuốc có hiệu ứng"
Hoshimiya Eiji là một cậu bé trung học sống nội tâm,mong muốn thế giới bị hủy diệt. Mong muốn của cậu ta cũng trùng hợp với một loạt các thảm họa quy mô lớn mà đột nhiên quét qua toàn bộ hành tinh, dẫn đến cái chết thảm của hàng triệu người. Đồng thời, những người đặc biệt ở tất cả các nơi trên thế giới đều thực hiện mong muốn đó của cậu ta, và đã được cấp quyền hạn dựa trên Orders và Eiji là một trong số chúng. Eiji tự nhiên đi đến kết luận rằng cậu chịu trách nhiệm cho việc tiêu hủy.