Bối cảnh của câu chuyện không phải là chiến tranh thế giới thứ 3 hay là ngày Nhật Bản tuyển bố lệnh cấm anime và manga sắp tới đây, mà về một tương lai tương đối gần, khi mà các robot bắt đầu lộng hành phỏ biến như các navi và virus trong megaman battle network.
Câu chuyện xảy ra vào một tương lai xa xôi khi robot đã thống trị hành tinh và được cai trị bởi Braiking Boss. Một ngày nọ, Casshern, một robot dưới quyền Braiking nhận lệnh đi giết Luna, một robot được mệnh danh là "Mặt Trời mang tên Mặt Trăng". Từ đây, sau khi Luna chết đi, thế giới bắt đầu thay đổi, các robot trước kia vẫn bất tử bỗng lần lượt chết đi vì một căn bệnh kỳ lạ mang tên "Hủy Hoại", thế giới dần điêu tàn và tiến đến hủy diệt. Trong khi đó, Casshern biến mất
bối cảnh một vùng của nước Nhật bấy giờ bị sa lầy trong những cuộc quản lí của những kẻ quyền lực độc ác,cuộc sống con người không được như ý của mình,bị thao túng và ức hiếp bởi thế lực siêu nhiên kia.
Ichinomiya Kantaro là một cậu nhóc đc sinh ra trong gia đình với truyền thống làm pháp sư, nhưng bạn bè của cậu đa phần toàn là các yêu tinh nhỏ và yếu. Cậu luôn có ước mơ rằng sẽ tìm cho đc ogre-eater goblin (dịch ra thì có thể hiểu là một yêu quái thường đi giết các yêu quái khác làm nguôn lượng thực để sống
Ba chị em Hozuki, Kazuki, và Hazuki là dòng dõi của Galileo và sở hữu các tính cách khác biệt, nhưng họ chưa bao giờ thân nhau. Vào một ngày nọ, họ bị bắt cóc bởi một tổ chức bí ẩn. Tổ chức này đang tìm "Galileo Tesoro" mà Galileo Galilei khám phá được. Chẳng hiểu chuyện gì đang diễn ra, 3 người họ tẩu thoát trên chiếc phi thuyền người em út làm. Dù xem nhau như người xa lạ nhưng giờ đây họ phải giúp đỡ lẫn nhau. Mục đích của tổ chức theo đuổi? Tesoro là gì? Và cả mối quan hệ của 3 chị em sẽ ra