Câu chuyện tập trung vào Kimichika Haijima, người gặp rắc rối nghiêm trọng trong đội bóng chuyền của trường cấp hai, và kết quả là cậu được chuyển từ Tokyo đến quận Fukui, nơi anh gặp lại người bạn thời thơ ấu của mình, Yuni Kuroba
Nanako là một cô gái chỉ có thể nói chuyện bằng cách làm thơ senryuu (một loại thơ gồm 3 dòng, 17 chữ giống như haiku nhưng chủ yếu tập trung vào sự hài hước). Eiji là một anh chàng đầu gấu nhưng mê thơ văn. Cả hai đã cùng tham gia vào câu lạc bộ văn học của trường. Câu chuyện kể về những ngày vui tươi của cặp đôi bên cạnh những dòng thơ 17 chữ.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Phần chính của cốt truyện diễn ra tại một trường trung học ở Nhật Bản. Nhân vật Kyousuke từng nhận xét rằng "thế giới này có một bí mật", Kengo và Masato cũng để ý đến điều đó. Các nhân vật sống trong một ký túc xá nam và nữ được xây tiếp giáp với khuôn viên trường.
Câu chuyện liên quan đến một nhóm học sinh trung học tại Ayana Academy, một trường học với âm nhạc là môn chính. Bộ ba học sinh được gọi là Hanasakura-kai, chỉ định các tài năng nhất từ nhóm âm nhạc.