Holmes và Watson đến London để tìm người đồng nghiệp cũ của Holmes, Lestrade, người đã bỏ trốn sau khi đe dọa một nghi phạm bằng lựu đạn. Trong khi đó, họ khám phá ra rằng Mycroft, anh trai Sherlock, hiện đang sống tại 221B, địa chỉ cũ của Holmes. Holmes tìm cách làm sáng tỏ nghi ngờ của Lestrade; hai người anh em xa cách cũng dần trở nên thấu hiểu nhau hơn.
Một cuộc xung đột gay gắt giữa cảnh sát và bọn cướp diễn ra khi đơn vị điều tra đặc biệt giải quyết một số vụ án nguy hiểm. Các nghi phạm chồng chất nhưng cuộc truy lùng kẻ chủ mưu tội phạm vẫn còn một chặng đường dài phía trước.
Mr. Finch (Michael Emerson thủ vai) là nhà tỷ phú bí ẩn, người đã phát triển chương trình máy tính có thể đoán trước được một âm mưu bạo lực sẽ xảy ra ở nơi nào đó trong tương lai. Thế nhưng, chương trình vẫn còn hạn chế khi không thể dự đoán nạn nhân, thủ phạm và nhân chứng là ai cũng như chính xác khi nào và nơi đâu diễn ra vụ án mạng.
Misumi Mikoto là nhà giám định pháp y tại Trung Tâm Nghiên Cứu UDI (Điều tra cái chết bất thường). Cô không chấp nhận được việc bỏ qua những cái chết bất thường, không được tự nhiên và tin rằng phải có một sự thật đằng sau những cái chết đó.
New York trong hoàn cảnh vị thám tử đại tài đang nghiện ngập và bác sĩ Watson là người giúp anh cắt nghiện. Không quá nếu nói đây là Sherlock Holmes của Mỹ, nhưng thật may mắn là Sherlock vẫn có kiểu An