Trong một nhiệm vụ tấn công kho hàng của bọn phiến quân, gã đặc vụ kiêm lính đánh thuê Machete (Danny Trejo) cùng cộng sự của mình là nữ cảnh sát Sartana (Jessica Alba) bị phục kích bởi một nhóm bịt mặt bí ẩn. Gã cầm đầu giết Sartana hòng đổ tội cho Machete và anh ta có thể bị tử hình nếu không được bảo lãnh bởi chính Tổng thống Mỹ (Charlie Sheen).
Lãnh đạo tinh thần nổi tiếng thế giới Bagwun đến quốc gia châu Á Purma, đang trong tình trạng nội chiến, với mong muốn tạo được nền hòa bình tại đất nước này. Deva một cô gái xinh đẹp Á-Âu với sức mạnh thể chất đặc biệt. Bagwun và tùy tùng đến khách sạn nghỉ ngơi, họ bị tấn công bởi những kẻ ám sát từ một nhóm khủng bố nổi loạn. Bị thương, Bagwun cần phải được truyền máu trong thời hạn 12 giờ. Tuy nhiên, nhóm máu của ông rất hiếm hoi mà chỉ có một vài người có được. Lãnh đạo phe nổi dậy biết
Nick Hume - một doanh nhân điềm đạm có một cuộc sống được cho là hoàn hảo bên người vợ xinh đẹp Helen và cậu con trai ngoan ngoãn Lucas. Vô tình trở thành nhân chứng của một vụ án của nhóm tội phạm dính líu tới các quan chức cao cấp của chính phủ, Nick đặt cả gia đình vào thế bị đe dọa tính mạng. Con đường duy nhất của Nick là phải sẵn sàng bảo vệ những người thân bằng bạo lực, thậm chí phải trả giá bằng máu...
Nam tài tử huyền thoại Al Pacino vào vai giáo sư Jack Gramm giảng dạy tại trường đại học. Ông thỉnh thoảng cộng tác với FBI trong những vụ án liên quan tới tâm lý tội phạm. Bỗng một ngày kia, Jack nhận được cú điện thoại báo rằng ông chỉ còn 88 phút nữa để sống.
Ra để ngăn chặn một băng đảng mới cải trang thành ông già Noel, Emilien và Daniel cũng phải xử lý những thay đổi lớn trong các mối quan hệ cá nhân của họ.