Vào năm 2100, một dự án khám phá sức mạnh mới của năng lượng. Amami Kurau là con gái của nhà khoa học chính của dự án, và vào ngày sinh nhật lần thứ 12 của cô, cô đi cùng cha cô đến phòng thí nghiệm để theo dõi các thí nghiệm. Sau đó, Kurau bị 2 luồng ánh sáng đánh trúng và sở hữu những khả năng phi thường.
Câu chuyện lấy bối cảnh ở một thế giới khác tên là Yamauchi, được cai trị bởi gia tộc Yatagarasu, những người có khả năng biến đổi giữa hình dạng người và quạ.
Câu chuyện xảy ra vào một tương lai xa xôi khi robot đã thống trị hành tinh và được cai trị bởi Braiking Boss. Một ngày nọ, Casshern, một robot dưới quyền Braiking nhận lệnh đi giết Luna, một robot được mệnh danh là "Mặt Trời mang tên Mặt Trăng". Từ đây, sau khi Luna chết đi, thế giới bắt đầu thay đổi, các robot trước kia vẫn bất tử bỗng lần lượt chết đi vì một căn bệnh kỳ lạ mang tên "Hủy Hoại", thế giới dần điêu tàn và tiến đến hủy diệt. Trong khi đó, Casshern biến mất
Tây Tinh và Đông Tinh. Từng có một thời chúng được nối kết bằng "Long Mạch" bắc ngang qua bầu trời. Nền văn minh từng một thời thịnh vượng nay chìm trong cõi mộng, ngọn lửa tàn khốc của chiến tranh đã xé toang mọi ranh giới. Hai hành tinh chìm trong những cuộc chiến bất tận. Sự trở lại của siêu công nghệ có tên là "Thần Khí" có sức mạnh tái lập lại trật tự thế giới, nhưng không ai có thể sử dụng nó ngoài một người—"thiếu nữ dị giáo."
Vài năm sau khi chiến tranh thế giới thứ III, hay còn gọi là Cuộc Phân chia thứ III, một tổ chức tội phạm được gọi là Vischio đã nắm được quyền điều khiển của thành phố hoang tàn Toshima (trước đây là Tokyo), nơi mà họ tổ chức cuộc đấu tên là “Igura”. Nam nhân vật chính Akira bị buộc tội oan, sau khi bị bắt đã có một người phụ nữ bí ẩn đưa ra đề nghị sẽ trả cho cậu tự do, nếu cậu đồng ý tham gia Igura và đánh bại kẻ mạnh nhất: Il-re.