Sakura nay đã 14 tuổi và bắt đầu đi học Trung học cùng với bạn bè, trong đó có Syaoran, người vừa trở về Tomoeda. Sau khi trong giấc mơ xuất hiện một người mặc áo choàng bí ẩn, tất cả những lá bài của Sakura trở nên trống rỗng và trở nên vô dụng, và vì thế cô bắt đầu nhiệm vụ đi điều tra đã có chuyện gì xảy ra.
Câu chuyện xoay quanh hai anh em nhà Elric, Edward và Alphonse. Cha của Ed và Al đã bỏ nhà để theo đuổi giả kim thuật từ khi hai người còn rất nhỏ, vì thế đối với cả hai anh em thì mẹ là gia đình duy nhất. Khi mẹ mất – lúc Ed chỉ mới 10 tuổi và Al 9 tuổi – hai anh em đã phạm vào điều cấm kị khi quyết định hồi sinh mẹ bằng giả kim thuật.
Muốn đạt được thứ gì phải đưa ra một thứ gì khác có giá trị tương đương Đó là quy tắc cơ bản nhất mà mọi nhà giả kim đều ghi nhớ và thấu hiểu. Thế nhưng, Edward Elric và Alphonse Elric đã bỏ qua quy luật ấy, cố gắng dùng thuật giả kim đưa người mẹ đã chết trở về với trần gian. Hậu quả, Ed mất đi chân trái, Al mất toàn bộ cơ thể, vì vậy Ed chịu hi sinh thêm cánh tay phải để trao đổi lấy linh hồn Alphonse và gắn nó vào một bộ áo giáp
Kamisaka Haruhi là một trong những học sinh giỏi nhất của trường phép thuật. Cô nàng muốn trở thành phù thủy vì hồi còn nhỏ cô đã được một cậu bé dùng phép thuật cứu thoát khỏi đám con trai đang chọc ghẹo mình. Bên cạnh cô còn có Hiiragi Anri, bạn thân và cũng là đối thủ.
Một thanh niên bình thường có sở thích trêu gái đang sống cùng cô em họ, một ngày “đẹp trời” nọ có một cô gái ngực bự đến và nói rằng khu vực anh đang sống đã bị phá huỷ, mọi thứ và đứa em gái kia chỉ là ảo ảnh, cô ta bắt thanh niên chọn một là giao grimoire hai là chết, nhưng thanh niên cứng của năm đã quyết định cho mình một phương án thứ ba rằng anh sẽ học để trở thành một pháp sư tại ngôi trường mà chính cô nàng ngực bự kia làm giáo viên để có thể cứu thế giới khỏi bị diệt vong và cứu em